El Journal of Molecular Medicine publica artículos de investigación originales y artículos de revisión que van desde hallazgos básicos en los mecanismos de patogénesis de la enfermedad hasta la terapia.
J Mol Med es la continuación del Berliner Klinische Wochenschrift (1864), una de las revistas europeas más antiguas y prestigiosas en la que grandes científicos como Paul Ehrlich, Robert Koch y Otto Warburg publicaron sus descubrimientos seminales y que marcaron una época.
En esta ocasión compartimos la publicación del día
Síndrome de sobrecrecimiento somático no canceroso relacionado con PIK3CA tratado con alpelisib en Norteamérica
Journal of Molecular Medicine ( 2021 )
Los síndromes de sobrecrecimiento (OS) del tipo presentado por el Hombre Elefante (Joseph Merrick) a finales del siglo XIX se perciben como trastornos peculiares. Sin embargo, sus causas están ahora bien establecidas y su prevalencia probablemente esté subestimada. Prácticamente cualquier tejido (grasa, vasos, linfáticos, huesos, vísceras, etc.) puede crecer en exceso, pero en diversos grados entre los individuos afectados [ 1 ].
La mayoría de las formas de SG son causadas por defectos genéticos / epigenéticos durante la embriogénesis [ 1 ]. Las proteínas en juego suelen estar implicadas en la proliferación celular y han adquirido un estado hiperactivo. Incluyen miembros del PIK3CA / AKT / mTORNota1 vía de señalización, así como efectores ascendentes o descendentes [ 1 , 2 ]. Una forma común de SG ahora se conoce como espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS)Nota2 .
Debido a la naturaleza de los defectos que comúnmente son la causa, es decir, mutaciones de ganancia de función en intermedios reguladores específicos, la SG podría ser teóricamente susceptible de tratamiento a través de inhibidores farmacológicos. Desafortunadamente, muchos de los compuestos que podrían resultar beneficiosos en el tratamiento de tales trastornos pueden causar una toxicidad grave o aún están en desarrollo.
En ese sentido, el alpelisib (Novartis) es una excepción por ser un inhibidor de PIK3CA potente, selectivo, bien tolerado y disponible comercialmente para uso oral [ 3 ]. Durante los últimos años, además, ~ 60 pacientes fueron tratados por PROS con este fármaco bajo el cuidado del Dr. Guillaume Canaud en el Hospital Necker – Enfants Malades , y todos han experimentado regresión sobre sus crecimientos excesivos. Diecinueve de ellos también fueron objeto de una publicación reciente en Nature [ 2 ].
Tal como está, no ha habido informes científicos de pacientes que hayan recibido alpelisib para el tratamiento de PROS en América del Norte. Recientemente, usamos este medicamento para uno de esos casos, el de una mujer canadiense de 29 años, y generó una respuesta espectacular. Por lo tanto, aprovechamos la sección de comentarios actual para compartir nuestra experiencia con la comunidad médica.
El defecto se identificó en una biopsia de piel tomada de un área afectada. Consistía en una mutación Y1025A de ganancia de función de baja frecuencia de alelos (4%) en PIK3CA. En cuanto a la presentación clínica (Fig. 1 ), se caracteriza por (1) mesentérica sobrecrecimiento lipomatoso con episodios recurrentes de dolor abdominal grave, dependientes de opiáceos, (2) hipertrofia moderada de la pierna izquierda, y (3) un gran puerto -mancha de vino en la pierna derecha con multitud de malformaciones venosas superficiales y profundas.
Las manifestaciones clínicas al inicio del estudio ( un a g ) y después de 2 meses en un inhibidor de PIK3CA (H). ( a – d ) Apariencia externa. Se observa que la pierna izquierda está moderadamente agrandada y la pierna derecha alberga un gran nevo flamígero (mancha de vino de Oporto) con múltiples venas varicosas y hemangiomas superficiales (uno de los cuales apunta con una flecha) debajo de la rodilla. ( e – f ) Resonancia magnética de miembros inferiores. Se observa que la pierna izquierda presenta un crecimiento excesivo subcutáneo ( e ) y múltiples malformaciones vasculares en la pierna derecha ( f ). ( g , h) Tomografía computarizada mejorada del abdomen. La lipomatosis mesentérica se ve en ambos paneles (delineados por flechas amarillas) pero se ha reducido sustancialmente en la mejora del contraste y el volumen 2 meses después de que se inició el inhibidor de PIK3CA (comparar el panel h con el panel g). Tenga en cuenta que las lesiones cutáneas habían retrocedido solo ligeramente después de 2 meses de tratamiento.
Muchas de estas manifestaciones habían progresado de manera constante desde la primera infancia hasta el comienzo de la edad adulta. Debido a ellos, el paciente no había podido ingresar al mercado laboral y había sido poco activo ya sea social o físicamente durante varios años. Las malformaciones venosas también habían dado lugar a episodios repetidos de embolias pulmonares para los que finalmente se requirió anticoagulación a largo plazo.
Cuatro días después del inicio de la administración de alpelisib a 150 mg / díaNota3 , el dolor abdominal ya había comenzado a remitir. Dos meses después, y a costa de una diarrea intermitente leve, el sobrecrecimiento mesentérico y el uso de analgésicos habían disminuido aproximadamente en un 50% (fig. 1 ), mientras que el bienestar general, la calidad de vida y la socialización habían mejorado drásticamente. En las próximas semanas, el alpelisib se incrementará progresivamente hasta una dosis estándar de 250 mg / día.
El dolor es notablemente común en PROS y también se ha encontrado que mejora con el tratamiento con alpelisib [ 2 ]. Dado que comenzó a disminuir muy rápidamente una vez que se inició esta terapia en nuestro caso, y en un momento en que el crecimiento excesivo de tejido no podría haber disminuido sustancialmente, se podría postular que la sobreactivación de PIK3CA causa dolor en los tejidos al conducir el umbral nociceptivo hacia abajo o al ejercer AKT / mTOR -Efectos proinflamatorios dependientes.
La prevalencia (ρ) de PROS (ρ ~ 1: 1.000.000) probablemente esté muy subestimada [ 1 , 2 ], ya que se ha demostrado (o podrían) estar relacionadas con PIK3CA otras enfermedades en muchos casos. Incluyen el síndrome hemihipertrófico de Klippel-Trenaunay (ρ ~ 1: 100.000) y trastornos de sobrecrecimiento más leves en forma de hipertrofia digital aislada, manchas en vino de Oporto (ρ> 1: 1000) y malformaciones arteriovenosas.Nota4 [ 4 , 5 ].
En nuestra opinión, la inhibición de PIK3CA eventualmente encontrará relevancia en otras condiciones más comunes como un sustituto de procedimientos potencialmente invasivos o debilitantes. Entre otras, tales afecciones podrían incluir malformaciones capilares faciales con mutación de PIK3CA o cánceres de piel superficiales que podrían tratarse de manera segura si la inhibición enzimática se pudiera lograr por vía tópica [ 6 ].
En conclusión, este caso de PROS debe considerarse destacable dado que es el primero en haber sido tratado en Canadá con alpelisib y el primero en Norteamérica en ser objeto de informe científico por haber recibido este fármaco. Es solo cuestión de tiempo antes de que el sistema operativo se controle mediante la medicina de precisión en todos los continentes.
Disponibilidad de datos
Los datos estarán completamente disponibles a pedido.
Notas
- 1.
PIK3CA es la subunidad p110α de la fosfatidilinositol 3-quinasa en la vía de transducción PIKC3CA / AKT / mTOR. Los activadores ascendentes incluyen KRAS y TEK / TIE2.
- 2.
La forma prototípica de PROS se conoce como síndrome de CLOVES.
- 3.
El alpelisib es el único inhibidor de PIK3CA disponible comercialmente [ 3 ]. Se usó fuera de etiqueta a través de los Programas de Acceso Administrado de Novartis después de la aprobación de Health Canada y comenzó con una dosis más baja de lo habitual para limitar la posibilidad de intolerancia.
- 4.
Abreviaturas
- AKT:
- Proteína quinasa B
- CLAVOS DE OLOR:
- Sobrecrecimiento lipomatoso congénito con malformaciones vasculares, nevus epidérmicos y anomalías esqueléticas
- KRAS:
- Oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten
- mTOR:
- Diana de mamíferos de la rapamicina
- SO:
- Síndrome de sobrecrecimiento
- PIK3CA:
- Fosfatidilinositol 3-quinasa tipo C alfa
- RASA1:
- Proteína activadora Ras GTPasa
- TEK:
- Tirosina quinasa con dominio de homología EGF
Referencias
- 1.
Brioude F, Toutain A, Giabicani E, Cottereau E, Cormier Daire V, Netchine I (2019) Síndromes de sobrecrecimiento: aspectos clínicos y moleculares y riesgo tumoral. Nat Rev Endocrinol 15: 299–311
- 2.
Venot Q, Blanc T, Rabia SH, Berteloot L, Ladraa S, Duong JP, Blanc E, Johnson SC, Hoguin C, Boccara O, Sarnacki S, Boddaert N, Pannier S, Martinez F, Magassa S, Yamaguchi J, Knebelmann B , Merville P, Grenier N, Joly D, Cormier-Daire V, Michot C, Bole-Feysot C, Picard A, Soupre V, Lyonnet S, Sadoine J, Slimani L, Chaussain C, Laroche-Raynaud C, Guibaud L, Broissand C, Amiel J, Legendre C, Terzi F, Canaud G (2018) Terapia dirigida en pacientes con síndrome de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA. Nature 558: 540–546
- 3.
André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, Iwata H, Conte P, Mayer IA, Kaufman B et al (2019) Alpelisib para cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo con mutación de PIK3CA. N Engl J Med 380: 1929–1940
- 4.
Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, Hammer F, Amor DJ, Irvine AD, Baselga E et al (2013) mutaciones RASA1 y fenotipos asociados en 68 familias con malformación capilar-malformación arteriovenosa. Hum Mutat 34: 1632–1641
- 5.
Nikolaev SI, Vetiska S, Bonilla X, Boudreau E, Jauhiainen S, Rezai Jahromi B, Khyzha N, DiStefano PV, Suutarinen S, Kiehl TR et al (2018) Mutaciones somáticas de activación de KRAS en malformaciones arteriovenosas del cerebro. N Engl J Med 378: 250–261
- 6.
Koenig MK, Bell CS, Hebert AA, Roberson J, Samuels JA, Slopis JM, Tate P, Northrup H, para TREATMENT Trial Collaborators (2018) Eficacia y seguridad de la rapamicina tópica en pacientes con angiofibromas faciales secundarios al complejo de esclerosis tuberosa: el TRATAMIENTO Ensayo clínico aleatorizado. JAMA Dermatol 154: 773–780
Fondos
Kidney Foundation of Canada e Institutos Canadienses de Salud e Investigación
Declaraciones de ética
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Aprobación ética
La CHU de Québec ha obtenido la aprobación ética. El paciente también ha obtenido un acuerdo firmado para participar.
Consentimiento para participar y publicación
El paciente ha obtenido un acuerdo firmado para participar.
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